Kanker
Ketika sel normal (A) rusak atau tua (2), mereka mengalami
apoptosis (1); sel kanker (B) menghindari
apoptosis dan terus membelah diri.
Kanker atau
neoplasma ganas adalah
penyakit yang ditandai dengan kelainan
siklus sel khas yang menimbulkan kemampuan sel untuk:
Tiga karakter ganas inilah yang membedakan kanker dari tumor jinak. Sebagian besar kanker membentuk tumor, tetapi beberapa tidak, seperti
leukemia. Cabang ilmu kedokteran yang berhubungan dengan studi, diagnosis, perawatan, dan pencegahan kanker disebut
onkologi.
Pada umumnya, sel kanker membentuk sebuah
tumor, kecuali pada leukemia. Reaksi antara
asam tetraiodotiroasetat dengan
integrin adalah penghambat aktivitas
hormon tiroksin dan
tri-iodotironina yang merupakan salah satu faktor yang berperan dalam
angiogenesis dan proliferasi sel tumor.
[1] Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan kerusakan
DNA, menyebabkan
mutasi di
gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi mungkin dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi-mutasi tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun fisik yang disebut
karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi
germline). Kanker dapat menyebabkan banyak gejala yang berbeda, bergantung pada lokasi dan karakter keganasan, serta ada tidaknya metastasis. Diagnosis biasanya membutuhkan pemeriksaan mikroskopik jaringan yang diperoleh dengan
biopsi. Setelah didiagnosis, kanker biasanya dirawat dengan
operasi,
kemoterapi, atau
radiasi.
Kebanyakan kanker menyebabkan
kematian. Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di
negara berkembang. Kebanyakan kanker dapat dirawat dan banyak disembuhkan, terutama bila perawatan dimulai sejak awal. Banyak bentuk kanker berhubungan dengan faktor lingkungan yang sebenarnya bisa dihindari. Merokok dapat menyebabkan banyak kanker daripada faktor lingkungan lainnya.
Tumor (
bahasa Latin; pembengkakan) menunjuk massa jaringan yang tidak normal, tetapi dapat berupa "ganas" (bersifat kanker) atau "jinak" (tidak bersifat kanker). Hanya tumor ganas yang mampu menyerang jaringan lainnya ataupun bermetastasis. Kanker dapat menyebar melalui
kelenjar getah bening maupun
pembuluh darah ke organ lain.
Klasifikasi
Perkembangan sel normal menjadi sel kanker
Pada umumnya, kanker dirujuk berdasarkan jenis
organ atau
sel tempat terjadinya. Sebagai contoh, kanker yang bermula pada
usus besar dirujuk sebagai
kanker usus besar, sedangkan kanker yang terjadi pada sel basal dari
kulit dirujuk sebagai
karsinoma sel basal. Klasifikasi kanker kemudian dilakukan pada kategori yang lebih umum, misalnya:
[2]
- Karsinoma, merupakan kanker yang terjadi pada jaringan epitel, seperti kulit atau jaringan yang menyelubungi organ tubuh, misalnya organ pada sistem pencernaan atau kelenjar. Contoh meliputi kanker kulit, karsinoma serviks, karsinoma anal, kanker esofageal, karsinoma hepatoselular, kanker laringeal, hipernefroma, kanker lambung, kanker testiskular dan kanker tiroid.
- Sarkoma, merupakan kanker yang terjadi pada tulang seperti osteosarkoma, tulang rawan seperti kondrosarkoma, jaringan otot seperti rabdomiosarcoma, jaringan adiposa, pembuluh darah dan jaringan penghantar atau pendukung lainnya.
- Leukemia,Limfoma dan Mieloma kanker yang terjadi pada jaringan darah
- Melanoma timbul dari melanosit.
- Mesotelioma pada pleura atau perikardium
Ciri-ciri sel kanker
Jaringan kanker memiliki ciri morfologis yang sangat khas saat diamati dengan
mikroskop. Diantaranya berupa banyaknya jumlah sel yang mengalami
mitosis, variasi jumlah dan ukuran
nukleus, variasi ukuran dan bentuk sel, tidak terdapat fitur selular yang khas, tidak terjadi koordinasi selular yang biasa nampak pada jaringan normal dan tidak terdapat batas jaringan yang jelas.
Immunohistochemistry dan metode molekular lain digunakan untuk menemukan ciri morfologis khas pada sel kanker/tumor, sebagai rujukan
diagnosis dan
prognosis.
Hahn dan rekan menggunakan ekspresi ektopik dari kombinasi antara
telomerase transkriptase balik dengan
onkogen h-ras dan
antigen T dari
virus SV40 untuk menginduksi konversi tumorigenik pada sel
fibroblas dan sel epitelial
manusia, yang terjadi akibat disrupsi pada lintasan metabolik intraselular. Ciri
fenotipe dari sel kanker setelah mengalami transformasi dari sel normal, antara lain:
[3]
Transformasi in vitro
- Terjadi perubahan sitologi seperti pada sel kanker in vivo yaitu peningkatan basofil sitoplasmik, peningkatan jumlah dan ukuran nuklei
- Perubahan pada karakteristik perkembangan sel:
- a. sulit mati walaupun telah mengalami diferensiasi berkali-kali
- b. tumbuh berkembang yang tidak terhenti, walaupun telah berdesakan dengan sel di sekitarnya, sehingga jaringan kanker memiliki kepadatan yang tinggi
- c. membutuhkan serum dan faktor pertumbuhan lebih sedikit
- d. tidak lagi membutuhkan lapisan antarmuka untuk berkembangbiak, dan dapat tumbuh sebagai koloni bebas di dalam medium semi-padat.
- e. tidak memiliki kendali atas siklus sel
- f. sulit mengalami apoptosis
- Perubahan pada struktur dan fungsi membran sel, termasuk peningkatan aglutinabilitas karena lektin herbal
- Perubahan pada komposisi antarmuka sel, glikoprotein, proteoglikan, glikolipid dan musin, ekspresi antigen tumorik dan peningkatan penyerapan asam amino, heksos dan nukleosida.
- Tidak terjadi interaksi matriks sel-sel dan sel-ekstraselular, sehingga tidak terjadi penurunan laju diferensiasi
- Sel kanker tidak merespon stimulasi zat yang menginduksi diferensiasi, karena terjadi perubahan komposisi antarmuka sel, termasuk komposisi molekul pencerap zat bersangkutan.
- Perubahan dalam mekanisme transduksi sinyal selular, termasuk pada lintasan yang sangat fundamental, selain lintasan regulasi yang mengendalikan fungsi pencerap faktor pertumbuhan, jenjang fosforilasi dan defosforilasi.
- Kemampuan untuk menginduksi tumor pada model. Kemampuan ini yang menjadi sine qua non yang mendefinisikan kata "ganas" pada transformasi in vitro. Walaupun demikian, sel kanker yang tidak memiliki kemampuan seperti ini, tetap memiliki sifat "tumorigenik" pada model yang lain.
Transformasi in vivo
Transformasi pada sel
manusia memerlukan akumulasi dari berbagai perubahan genetik yang mengakibatkan ketidak-stabilan
genomik,
[4] seperti:
- Peningkatan ekspresi protein onkogen sebagai akibat dari translokasi, amplifikasi dan mutasi pada kromosom.
- Tidak terdapat ekspresi protein dari gen "penekan tumor".
- Perubahan pada metilasi DNA.
- Terdapat kelainan transkripsi genetik yang menyebabkan kelebihan produksi zat pendukung pertumbuhan, seperti IGF-2, TGF-α, faktor angiogenesis tumor, PDGF, dan faktor pertumbuhan hematopoietik seperti CSF dan interleukin.
- Tidak terjadi keseimbangan genetis, sehingga proliferasi menjadi semakin tidak terkendali, peningkatan kemungkinan terjadinya metastasis.
- Perubahan pada pola enzim dan peningkatan enzim yang berperan dalam sintesis asam nukleat dan enzim yang bersifat litik, seperti protease, kolagenase dan glikosidase.
- Produksi antigen onkofetal, seperti antigen karsinoembrionik dan hormon plasentis (contoh: gonadotropin korionik), atau isoenzim seperti alkalina fosfatase plasentis.
- Kemampuan untuk menghindari respon antitumor dari inangnya.
Dari berbagai perubahan genetik tersebut, pada tumor pada manusia, seringkali ditemukan translokasi
kromosom yang menghasilkan produk
kimerik dengan kemampuan transformasi menjadi sel tumor/kanker atau mengubah ekspresi
onkogen.
[4]
Ciri dan gejala
Ciri paraklinis umum pada
sel tumor maupun kanker adalah produksi
asam laktat dan
asam piruvat yang tinggi,
oksidasi glukosa yang rendah, walaupun tidak selalu disertai
simtoma hipoksia, percepatan
lintasan glikolisis dan perlambatan laju
fosforilasi oksidatif, dan pergeseran lintasan glikolisis dari
anaerobik menjadi
aerobik, yang dikenal sebagai
efek Warburg.
[5] Sel kanker memiliki kecenderungan untuk menghasilkan
ATP sebagai sumber
energi dari lintasan
glikolisis daripada lintasan
fosforilasi oksidatif.
Faktor transkripsi Ets-1 yang ditingkatkan oleh
sekresi H2O2 oleh
mitokondria merupakan salah satu pemegang kendali pergeseran metabolisme pada sel kanker.
[6] Ciri lain adalah rendahnya kadar
plasma vitamin C yang ditemukan pada berbagai penderita kanker, baik dari penderita dengan kebiasaan
merokok, maupun tidak.
[7]
Secara umum, gejala kanker bisa dibadi menjadi kelompok :
- Gejala lokal : pembesaran atau pembengkakan yang tidak biasa tumor, pendarahan (hemorrhage), rasa sakit dan/atau tukak lambung/ulceration. Kompresi jaringan sekitar bisa menyebabkan gejala jaundis (kulit dan mata yang menguning).
- Gejala pembesaran kelenjar getah bening (lymph node), batuk, hemoptisis, hepatomegali (pembesaran hati), rasa sakit pada tulang, fraktur pada tulang-tulang yang terpengaruh, dan gejala-gejala neurologis. Walaupun pada kanker tahap lanjut menyebabkan rasa sakit, sering kali itu bukan gejala awalnya.
- Gejala sistemik : berat badan turun, nafsu makan berkurang secara signifikan, kelelahan dan kakeksia(kurus kering), keringat berlebihan pada saat tidur/keringat malam, anemia, fenomena paraneoplastik tertentu yaitu kondisi spesifik yang disebabkan kanker aktif seperti trombosis dan perubahan hormonal. Setiap gejala dalam daftar di atas bisa disebabkan oleh berbagai kondisi (daftar berbagai kondisi itu disebut dengan diagnosis banding). Kanker mungkin adalah penyebab utama atau bukan penyebab utama dari setiap gejala.
- Gejala angiogenesis yang merupakan interaksi antara sel tumor, sel stromal, sel endotelial, fibroblas dan matriks ekstraselular.[8] Pada kanker, terjadi penurunan konsentrasi senyawa penghambat pertumbuhan pembuluh darah baru, seperti trombospondin, angiostatin dan glioma-derived angiogenesis inhibitory factor, dan ekspresi berlebih faktor proangiogenik, seperti vascular endothelial growth factor,[9] yang memungkinkan sel kanker melakukan metastasis.[10] Terapi terhadap tumor pada umumnya selalu melibatkan 2 peran penting, yaitu penggunaan anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibodies untuk mengimbangi overekspresi faktor proangiogenik, dan pemberian senyawa penghambat angiogenesis, seperti endostatin dan angiostatin.[9]
- Gejala migrasi sel tumor, yang ditandai dengan degradasi matriks ekstraselular (ECM), jaringan ikat yang menyangga struktur sel, oleh enzim MMP. Hingga saat ini telah diketahui 26 berkas gen MMP yang berperan dalam kanker,[11] dengan pengecualian yang terjadi antara lain pada hepatocellular carcinoma.[12]
Penyebab
Kanker adalah penyakit yang 90-95% kasusnya disebabkan faktor lingkungan dan 5-10% karena faktor genetik.
[13]. Faktor lingkungan yang biasanya mengarahkan kepada kematian akibat kanker adalah
tembakau (25-30%), diet dan
obesitas (30-35 %),
infeksi (15-20%),
radiasi, stres, kurangnya
aktivitas fisik,
polutan lingkungan.
[13]
Timbulnya penyakit kanker paru-paru sangat berkorelasi dengan konsumsi rokok.Source:NIH.
Patogenesis kanker dapat dilacak balik ke
mutasi DNA yang berdampak pada pertumbuhan sel dan metastasis. Zat yang menyebabkan mutasi DNA dikenal sebagai mutagen, dan mutagen yang menyebabkan kanker disebut dengan
karsinogen. Ada beberapa zat khusus yang terkait dengan jenis kanker tertentu.
Rokok tembakau dihubungkan dengan banyak jenis kanker,
[14] dan penyebab dari 90%
kanker paru-paru.
[15] Keterpaparan secara terus-menerus terhadap serat
asbestos dikaitkan dengan
mesothelioma.
[16]. Banyak
mutagen adalah juga karsinogen. Tetapi, beberapa mutagen bukanlah karsinogen.
Alkohol adalah contoh bahan kimia bersifat karsinogen yang bukan mutagen.
[17]. Bahan kimia seperti ini bisa menyebabkan kanker dengan menstimulasi tingkat pembelahan sel. Tingkat replikasi yang lebih cepat, hanya menyisakan sedikit waktu bagi enzim-enzim untuk memperbaiki DNA yang rusak pada saat
replikasi DNA, sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya mutasi. Riset selama beberapa dekade menunjukkan keterkaitan antara penggunaan
tembakau dan kanker pada
paru-paru,
laring, kepala, leher, perut, kandung kemih, ginjal,
esofagus, dan
pankreas.
[18]. Asap tembakau memiliki lebih dari lima puluh jenis karsinogen yang sudah dikenali termasuk
nitrosamines dan
hidrokarbon aromatik polisiklik.
[19] Tembakau bertanggung jawab atas satu per tiga dari seluruh kematian akibat kanker di negara-negara maju,
[14] dan sekitar satu per lima di seluruh dunia.
[19] Tingkat kematian akibat
kanker paru-paru di Amerika Serikat mencerminkan pola
merokok, dengan kenaikan dalam pola merokok diikuti dengan peningkatan yang dramatis dalam tingkat kematian akibat kanker paru-paru. Walaupun begitu, jumlah perokok di seluruh dunia terus meningkat, sehingga beberapa organisasi menyebutkannya sebagai
epidemik tembakau.
[20] Kanker yang berhubungan dengan pekerjaan seseorang diyakini memiliki jumlah sebesar 2-20% dari semua kasus.
[21]
Radiasi Ionisasi
Sumber-sumber
radiasi ionisasi, seperti gas
radon, bisa menyebabkan kanker. Keterpaparan terus-menerus terhadap
radiasi ultraviolet dari matahari bisa menyebabkan
melanoma dan beberapa penyakit kulit yang berbahaya.
[22] Diperkirakan 2% dari penyakit kanker di masa yang akan datang dikarenakan
CT Scan di saat ini.
[23] Radiasi dari frekuensi radio tak berion dari
telepon seluler dan sumber-sumber radio frekuensi yang serupa juga dianggap sebagai penyebab kanker, tetapi saat ini sangat sedikit bukti kuat yang mendukung keterkaitan ini.
[24]
Infeksi
Beberapa kanker bisa disebabkan
infeksi.
[25] Ini bukan saja berlaku pada binatang-binatang seperti
burung, tetapi juga pada
manusia. Virus-virus ini berperan hingga 20% terhadap terjangkitnya kanker pada manusia di seluruh dunia.
[26]. Virus-virus ini termasuk
papillomavirus pada manusia (
kanker serviks),
poliomavirus pada manusia (
mesothelioma, tumor otak),
virus Epstein-Barr (
penyakit limfoproliferatif sel-B dan
kanker nasofaring),
virus herpes penyebab sarcoma Kaposi (
Sarcoma Kaposi dan efusi limfoma primer), virus-virus
hepatitis B dan
hepatitis C (
kanker hati),
virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel T), dan
helicobacter pylori (
kanker lambung).
[26]
Data ekperimen dan epidemiologis menyatakan peran kausatif untuk virus dan virus tampaknya menjadi faktor risiko kedua paling penting dalam perkembangan kanker pada manusia, yang hanya dilampaui oleh penggunaan tembakau.
[27] Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis yang
bertransformasi secara akut dan
bertransformasi secara perlahan. Pada virus yang bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa onkogen yang terlalu aktif yang disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus yang terinfeksi bertransformasi segera setelah v-onc terlihat. Kebalikannya, pada virus yang bertransformasi secara perlahan, genome virus dimasukkan di dekat onkogen-proto di dalam genom induk.
Ketidakseimbangan Metabolisme
Senyawa
formaldehid yang disintesis di dalam
tubuh, seringkali terbentuk dari
lintasan metabolisme senyawa
xenobiotik, dapat membentuk
ikatan kovalen dengan
DNA, atau mengikat pada
serum albumin dan
gugus valina dari
hemoglobin, dan menginduksi lintasan
karsinogenesis.
[28]
[sunting] Ketidakseimbangan Hormonal
Tingginya rasio plasma
hormon TGF-β, yang merupakan regulator pada proses penyembuhan luka, akan meningkatkan produksi
ROS pada
fibroblas, serta
diferensiasi fibroblas menuju
fenotipe miofibroblas.
[29]
Disfungsi Sistem Kekebalan
Keturunan
Keturunan (genetik) merupakan salah satu faktor penting dalam pembentukan kanker.
Adanya faktor genetik dalam pembentukan kanker ini terjadi karena salah penyebab kanker adalah
mutasi DNA yang memang diturunkan dari orangtua kepada anaknya, akan tetapi tidak semua jenis kanker dapat diturunkan. hal tersebut dipengaruhi oleh letak
mutasi pada DNA yang dialami dan juga
genotipe dari
mutasi yang terjadi.
Letak kerusakan DNA yang dialami
Ada 2 macam letak mutasi yang memicu terbentuknya kanker, yaitu mutasi pada gen-gen
onkogen dan mutasi pada gen-gen pensupresi tumor. mutasi pada gen pensupresi tumor lah yang biasanya memicu penurunan kanker. hal tersebut disebabkan karena zigot yang mengalami mutasi pada gen onkogen biasanya tidak dapat bertahan hidup sehingga tidak dapat diturunkan.
Penyebab Lain
Patofisiologi
Kanker adalah kelas penyakit beragam yang sangat berbeda dalam hal penyebab dan biologisnya. Setiap organisme, bahkan tumbuhan, bisa terkena kanker. Hampir semua kanker yang dikenal muncul secara bertahap, saat kecacatan bertumpuk di dalam sel kanker dan sel anak-anaknya (lihat bagian
mekanisme untuk jenis cacat yang umum).
Setiap hal yang bereplikasi memiliki kemungkinan cacat (mutasi). Kecuali jika pencegahan dan perbaikan kecatatan ditangani dengan baik, kecacatan itu akan tetap ada, dan mungkin diwariskan ke sel anang/(daughter cell). Biasanya, tubuh melakukan penjagaan terhadap kanker dengan berbagai metoda, seperti
apoptosis, molekul pembantu (beberapa polimerase DNA),
penuaan/(senescence), dan lain-lain. Namun, metoda koreksi-kecatatan ini sering kali gagal, terutama di dalam lingkungan yang membuat kecatatan lebih mungkin untuk muncul dan menyebar. Sebagai contohnya, lingkungan tersebut mengandung bahan-bahan yang merusak, disebut dengan bahan
karsinogen, cedera berkala (fisik, panas, dan lain-lain), atau lingkungan yang membuat sel tidak mungkin bertahan, seperti
hipoksia. Karena itu, kanker adalah penyakit progresif, dan berbagai kecacatan progresif ini perlahan berakumulasi hingga sel mulai bertindak berkebalikan dengan fungsi seharusnya di dalam organisme. Kecacatan sel, sebagai penyebab kanker, biasanya bisa memperkuat dirinya sendiri (self-amplifying), pada akhirnya akan berlipat ganda secara eksponensial. Sebagai contohnya :
- Mutasi dalam perlengkapan perbaikan-kecacatan bisa menyebabkan sel dan sel anangnya mengakumulasikan kecacatan dengan lebih cepat.
- Mutasi dalam perlengkapan pembuat sinyal (endokrin) bisa mengirimkan sinyal penyebab-kecacatan kepada sel di sekitarnya.
- Mutasi bisa menyebabkan sel menjadi neoplastik, membuat sel bermigrasi dan dan merusak sel yang lebih sehat.
- Mutasi bisa menyebabkan sel menjadi kekal (immortal), lihat telomeres, membuat sel rusak bisa membuat sel sehat rusak selamanya.
Pembentukan sel kanker
Kondisi-kondisi yang dapat menyebabkan perubahan sel normal menjadi sel kanker adalah hiperplasia, displasia, dan neoplasia. Hiperplasia adalah keadaan saat sel normal dalam jaringan bertumbuh dalam jumlah yang berlebihan. Displasia merupakan kondisi ketika sel berkembang tidak normal dan pada umumnya terlihat adanya perubahan pada
nukleusnya. Pada tahapan ini ukuran nukleus bervariasi, aktivitas
mitosis meningkat, dan tidak ada ciri khas
sitoplasma yang berhubungan dengan diferensiasi sel pada jaringan. Neoplasia merupakan kondisi sel pada jaringan yang sudah berproliferasi secara tidak normal dan memiliki sifat invasif.
[30] Kelainan siklus sel, antara lain terjadi saat:
Karsinogenesis pada
manusia adalah sebuah proses berjenjang sebagai akibat paparan
karsinogen yang sering dijumpai dalam lingkungan, sepanjang hidup, baik melalui
konsumsi,
[36] maupun
infeksi.
[37] Terdapat empat jenjang karsinogenesis:
Diagnosis kanker
Kebanyakan kanker dikenali karena tanda atau gejala tampak atau melalui
screening. Kedua metode ini tidak menuju ke diagnosis yang jelas, yang biasanya membutuhkan sebuah
biopsi. Beberapa kanker ditemukan secara tidak sengaja pada saat evaluasi medis dari masalah yang tak berhubungan.
Karena kanker juga dapat disebabkan adanya
metilasi pada promotor
gen tertentu, maka deteksi dini dapat dilakukan dengan menguji gen yang menjadi
biomarker untuk kanker. Beberapa jenis kanker telah diketahui status metilasi
biomarker-nya. Misalnya untuk
kanker payudara dapat digunakan biomarker
BRCA, sedangkan untuk
kanker kolorektal dapat menggunakan
biomarker Sox17.
Deteksi dini ini sangat penting. Pada beberapa kanker seperti kanker kolorektal apabila diketahui sejak dini peluang untuk sembuh lebih besar.
[38] Selain itu, deteksi dini dapat memudahkan dokter untuk memberikan pengobatan yang sesuai.